Ese mismo año, el 29 de junio, Messi debutó en el estadio Diego Armando Maradona con la selección, en la categoría sub-20 ante Paraguay. Balón de Oro y la Bota de Oro en el Mundial sub-20. Con solo estos dos partidos jugados, fue convocado para disputar el Sudamericano Sub-20 de principios del año siguiente. A principios de la temporada 2007-08, el 19 de septiembre anotó en la victoria 3-0 sobre el Lyon en un encuentro de la Liga de Campeones. En la temporada 2007-2008, el Barcelona no ganó ningún título, aunque llegó a semifinales en la Copa del Rey y en la Liga de Campeones. Tras ver sus derechos amenazados, el Barcelona decidió llevar el litigio al Tribunal de Arbitraje Deportivo (TAS), que finalmente falló a favor del club español y anuló la obligatoriedad de liberar al jugador argentino. En este partido Messi fue el Jugador Budweiser del partido. Hasta ese momento, los números de Messi en la selección mayor eran 61 partidos jugados con 17 goles.
Máximo goleador de la historia del fútbol (siglo XXI): 1156 goles. El domingo 7 de enero de 2018, Messi se unió a la lista de jugadores en la historia con más de 1000 goles, en la victoria 3-0 del FC Barcelona sobre el Levante. En ocasiones, se han organizado partidos de fútbol informales, con la participación de reconocidos jugadores del club, a fin de recaudar dinero. Cuando terminó el colegio, Drogba cambió de ciudad para poder estudiar contabilidad en la universidad, por lo que también tuvo que cambiar de club, uniéndose a un equipo de la Ligue 2, el Le Mans. Ambos fueron titulares en el primer partido de Messi ante el Real Madrid, que ganó el equipo catalán por 0-3, recordado por los aplausos del estadio Santiago Bernabéu a los jugadores del Barcelona tras los dos goles de Ronaldinho. Su debut en la Liga de Campeones fue ni más ni menos que en el Santiago Bernabéu, donde consiguió una digna derrota por 3-0 ante el conjunto blanco.
En la ida en Ámsterdam perdió 2-1 pero en el Santiago Bernabeu goleo 4-1 para un 5-3 en el global. Sin embargo, más adelante en la temporada, en el segundo partido entre ambos, Sunderland vengó su derrota al golear 4-1 al Chelsea en el Stadium of Light. Sin embargo, la temporada quedó marcada por la buena actuación del argentino, que anotó más de 10 goles en La Liga y 6 en la Liga de Campeones. En aquel encuentro disputado en Asunción, Messi consiguió anotar dos goles y una asistencia. Esa eliminatoria fue, además, el primer duelo directo entre Messi y Cristiano Ronaldo, considerados los grandes jugadores del momento. A pesar de las protestas de los jugadores de Espanyol y repeticiones que demostraron la mano evidente, el gol fue validado. El 7 de septiembre, en la séptima fecha de las eliminatorias, Argentina le ganó por 3-1 a Paraguay, partido en el que Messi convirtió su primer gol de tiro libre en la selección en el Estadio Mario Alberto Kempes. El 23 de marzo de 2017, el seleccionado argentino se enfrentó, ya en segunda ronda de las eliminatorias, ante Chile en el estadio Monumental de Buenos Aires.
Llovieron críticas sobre todo el equipo argentino tras la derrota ante la selección uruguaya, que fue además, el último partido de Sergio Batista al ser despedido como entrenador. Cristiano Ronaldo volvió a marcar, de cabeza, en la victoria por 1 a 0 de Portugal sobre Marruecos, pero ya no volvería hacerlo, y su selección quedaría eliminada en los octavos de final al ser derrotada por Uruguay. En la octava fecha, Argentina tuvo una actuación pálida en Lima frente a la selección de Perú, donde empató 1-1. El 11 de octubre, en la novena fecha, la Argentina y Uruguay disputaron el Clásico del Río de la Plata. El encuentro finalizó 1-0 a favor de Argentina con gol de Javier Mascherano. El marcador final fue de 1-0 a favor de Argentina, con gol en el minuto 8, anotado por Higuaín. Argentina logró pasar a los cuartos de final tras ganarle 1 a 0 a la selección de Suiza.